Kanker wordt veroorzaakt door samenklitten van eiwitten

Wanneer een bepaald type eiwit in de cel begint samen te klitten, kan dat leiden tot kanker. Dat blijkt uit onderzoek onder leiding van wetenschappers Frederic Rousseau en Joost Schymkowitz, beiden verbonden aan VIB, Vrije Universiteit Brussel en KU Leuven. Het proces, dat voornamelijk bekend is van de ziekte van Alzheimer en de dollekoeienziekte, speelt een rol bij een zesde van alle kankergevallen. De resultaten verschijnen in het tijdschrift Nature Chemical Biology. Centraal in het onderzoek staat het eiwit p53, dat een sleutelrol speelt bij de bescherming tegen kanker. Werkt p53 naar behoren, dan houdt het de deling van de cellen in de hand. Valt de controle door p53 weg, bijvoorbeeld door een mutatie in het eiwit, dan beginnen de cellen ongecontroleerd te delen en kan er een tumor ontstaan. Bij zowat de helft van de kankergevallen worden er mutaties in p53 waargenomen. Het eiwit is dan ook een belangrijk doelwit voor het ontwikkelen van nieuwe kankertherapieën.

"We hebben een compleet nieuw mechanisme blootgelegd betrokken bij het ontstaan van kanker,” zeggen Joost Schymkowitz en Frederic Rousseau, beiden verbonden aan VIB (Vlaams Instituut voor Biotechnologie), Vrije Universiteit Brussel en KU Leuven. “Mutaties in p53 zorgen ervoor dat het eiwit zijn beschermende functie verliest. De eiwitten veranderen van vorm, haken in elkaar en klitten samen. Het actief p53 verdwijnt uit de cel en kan zijn controlefunctie niet langer naar behoren uitvoeren.” Het mechanisme is vastgesteld bij ongeveer een derde van de mutaties in p53 (of een zesde van alle kankergevallen).

De mutaties zorgen er bovendien voor dat p53 een volledig ander karakter krijgt. Van een beschermende factor verandert het gemuteerde p53 in een stof die de groei van tumoren net versnelt. Het haakt zich ook vast aan andere controlestoffen (p63 en p73) in de cel, waardoor die hun functie verliezen. Alhoewel het onderliggende principe, eiwitten die in elkaar haken, gelijkloopt bij bepaalde kankers, alzheimer en systemische amyloidose, hebben de ziekten verder niets met elkaar te maken. Bij kanker leidt het samenklitten van het eiwit p53 tot ongecontroleerde celgroei. Bij alzheimer zorgt het samenklitten van het eiwit beta-amyloide tot het afsterven van hersencellen.

Dit onderzoek werd uitgevoerd door Jie Xu onder leiding van Frederic Rousseau en Joost Schymkowitz van VIB, Vrije Universiteit Brussel en K.U.Leuven. Ook Jean-Christophe Marine en Diether Lambrechts van VIB-K.U.Leuven werkten eraan mee. Wetenschappelijke publicatie: Jie Xu et al, Gain of function of mutant p53 by coaggregation with multiple tumor suppressors, Nature Chemical Biology (DOI: 10.1038/nchembio.546)

Financiering
Dit onderzoek kwam tot stand dank zij de steun van onder meer FWO, Chinese Science Council en VIB.

VIB is een non-profit onderzoeksinstituut in de levenswetenschappen. Zo’n 1200 wetenschappers verrichten basisonderzoek naar de moleculaire mechanismen die instaan voor de werking van het menselijk lichaam, planten en micro-organismen. Door een hecht partnerschap met vier Vlaamse universiteiten – UGent, K.U.Leuven, Universiteit Antwerpen en Vrije Universiteit Brussel – en een stevig investeringsprogramma bundelt VIB de krachten van 70 onderzoeksgroepen in één instituut. Hun onderzoek heeft tot doel de grenzen van onze kennis fundamenteel te verleggen. Met zijn technologie-transfer beoogt VIB de omzetting van onderzoeksresultaten in producten ten dienste van de consument en de patiënt. VIB ontwikkelt en verspreidt een breed gamma aan wetenschappelijk onderbouwde informatie over alle aspecten van de biotechnologie. Meer info op www.vib.be.

De Katholieke Universiteit Leuven, opgericht in 1425, is een van de oudste universiteiten van Europa. Ze biedt een brede waaier aan zowel Nederlandstalige als Engelstalige studieprogramma’s. Daarnaast is de K.U.Leuven een internationaal leidinggevend onderzoekscentrum met een goed evenwicht tussen fundamenteel en toegepast onderzoek in verschillende disciplines. De universiteit telt ruim 33 000 studenten; ruim eentiende komt uit het buitenland. Er werken meer dan 17 000 mensen, van wie ongeveer de helft in UZ Leuven, de universitaire ziekenhuizen. Meer info via www.kuleuven.be

De Vrije Universiteit Brussel is een bloeiende universiteit in het hart van België en van Europa, die zich in 1969-1970 afsplitste van de Université Libre de Bruxelles (ULB), opgericht in 1834. De universiteit combineert uitstekend onderwijs met excellent onderzoek. Een aantal van de 150 onderzoeksgroepen behoort tot de absolute wereldtop. Voor de VUB staat het principe van vrij onderzoek centraal. Maar even belangrijk is de kwaliteit van de bachelor- en masteropleidingen in een omgeving waar studenten geen nummers zijn en waar ruimte is voor individuele begeleiding en zelfontplooiing. Vandaag telt de Vrije Universiteit Brussel ruim 9000 studenten en 2700 personeelsleden, verdeeld over acht faculteiten en twee Brusselse campussen: een in Etterbeek/Elsene en een in Jette. Bij de medische campus in Jette ligt ook het Universitair Ziekenhuis van de Vrije Universiteit Brussel met 3000 personeelsleden. http://www.vub.ac.be/.

Nieuwe inzichten in de behandeling van kanker

Professor Jean-Christophe Marine (KU Leuven, hoofd van het VIB Laboratorium voor Kankerbiologie) adviseert met aandrang om geen kankergeneesmiddelen te ontwikkelen die het eiwit Cop1 tegenwerken. Cop1 werd lange tijd beschouwd als een aantrekkelijk doelwit om kankergeneesmiddelen tegen te ontwikkelen. Maar Marine ontdekte dat Cop1 een tumorsuppressor is, en dus de ontwikkeling van kanker tegenwerkt. Deze nieuwe gegevens zullen directe implicaties hebben voor de ontwikkeling van kankergeneesmiddelen.

Kankergezwellen vormen zich wanneer er geen controle meer is over de celdeling. Je kan dit proces vergelijken met het verliezen van de controle over de snelheid van je wagen. Er zijn twee belangrijke spelers in betrokken; oncogenen die je kan vergelijken met de gaspedaal van een auto. Een fout in een oncogen komt overeen met een gaspedaal die vast blijft zitten. In dit soort situaties functioneren de tumorsuppressorgenen als de remmen van een auto; ze verhinderen de cel te delen, zelfs als ze hiertoe aangezet werden door oncogenen. Als de remmen het begeven, ben je de controle over je wagen kwijt; op net dezelfde manier leidt een fout in de tumorsuppressorgenen tot een verlies over de controle van de celdeling.

Men wist al lang dat Cop1 een rol speelt in het ontstaan van tumoren, maar op welke manier is lange tijd een raadsel geweest. Uit biochemische studies bleek dat Cop1 degradatie van eiwitten bevordert. Maar deze studies leverden tegengestelde resultaten op over welke eiwitten gedegradeerd werden. Heel wat studies toonden aan dat Cop1 de vorming van tumoren bevordert door een van de belangrijkste tumorsuppressors, p53, te inactiveren. Overeenkomstig met deze resultaten werd aangetoond dat er in borst- en eierstokkanker te veel Cop1 aanwezig is. Cop1 werd daarom aanzien als een oncogen en dus een aangewezen doelwit voor kankertherapieën.

Jean-Christophe Marine en zijn team hebben nu aangetoond dat Cop1 net het tegenovergestelde doet, namelijk dat het als tumorsuppressor werkt. Met innovatieve technieken zijn de VIB wetenschappers er als eersten in geslaagd muizen te maken die zelf geen Cop1 kunnen aanmaken. Deze muizen zijn zeer vatbaar voor kanker. De wetenschappers toonden ook aan dat Cop1 de stabiliteit van het oncogen c-Jun reguleert en dat te weinig Cop1 leidt tot celdeling in kankercellen van mensen en van muizen. In overeenstemming met deze gegevens, zijn er aanwijzingen dat Cop1 niet aangemaakt wordt in verschillende types kanker bij mensen. Marine en zijn groep vonden daarenboven geen evidentie voor de eerder gesuggereerde rol van Cop1 in de regulatie van de tumorsuppressor p53. Dit is zeer belangrijke kennis voor de ontwikkeling van kankertherapieën. Jean-Christophe Marine: ‘Op basis van onze resultaten moeten we het gebruik van geneesmiddelen die Cop1 tegenwerken, ten zeerste afraden.’

Lectuur: Cop1 Constitutively Regulates c-Jun Protein stability and Functions as a Tumor suppressor in Mice, Journal of Clinical Investigation, Migliorini et al. Link: http://www.jci.org/articles/view/45784

Meer over kanker en de rol van p53: http://www.vib.be/nl/mens-en-gezondheid/Pages/Kanker-en-de-rol-van-het-eiwit-p53.aspx  

Dit onderzoek werd gefinancierd door Association for International Cancer Research, Stichting tegen Kanker, UGent en VIB.

Leuvense wetenschappers banen de weg naar nieuwe kankertherapie

Wetenschappers verbonden aan VIB en KU Leuven hebben een nieuw anti-kankermechanisme ontrafeld, gebaseerd op het herstellen van bloedvaten in tumoren. De nieuwe strategie vermindert de uitzaaiing van kankercellen en verhoogt de efficiëntie van chemotherapie. Het recent ontdekte mechanisme biedt alternatieve mogelijkheden voor de behandeling van kanker. De ontdekking is gebaseerd op het feit dat tumoren de groei van bloedvaten stimuleren om aan voldoende zuurstof te geraken. Echter, omdat de bloedvaten in tumoren abnormaal zijn, geraakt chemotherapie niet tot bij de tumorcel en ontsnappen (metastazeren) kankercellen. De vorsers ontdekten dat het normaliseren van deze abnormale bloedvaten in tumoren door HRG voorkomt dat tumorcellen zich uitzaaien en dat de tumoren beter bereikbaar zijn voor chemotherapie. HRG induceert dit gunstig effect door de productie van de Placentale Groeifactor (PlGF) te onderdrukken. Deze therapie wordt nu uitgetest als nieuw antikankermiddel door ThromboGenics in samenwerking met Roche.

Via onze bloedvaten wordt elk groeiend weefsel van zuurstof en voedingsstoffen voorzien. Tumoren groeien echter veel sneller dan normaal weefsel en hebben dus een grotere behoefte aan voedingsstoffen. Daarom gaan tumorcellen op een bepaald ogenblik groeifactoren aanmaken die de groei van nieuwe bloedvaten stimuleren. De gevormde bloedvaten hebben echter een abnormale vorm, waardoor het bloed slecht stroomt en de kankercellen weinig zuurstof ontvangen. Dit zuurstoftekort werkt uitzaaiing van de kankercellen in de hand en resulteert uiteindelijk in een kwaadaardige kanker. Daarenboven verstoort de abnormale vorm van de bloedvaten de aanvoer en efficiëntie van antikanker geneesmiddelen. Vandaar dat recent meer aandacht gaat naar anti-angiogene therapieën die de bloedvaten naar het gezwel normaliseren. Op deze manier zou het zuurstoftekort verminderen, zodat kankercellen minder de neiging hebben om op reis te gaan naar elders in het lichaam en kunnen antikanker geneesmiddelen efficiënter worden aangevoerd.

Charlotte Rolny, Max Mazzone en collega’s onderzochten onder leiding van Peter Carmeliet en in samenwerking met VIB onderzoekers verbonden aan de Vrije Universiteit Brussel en collega’s uit Zweden welk mechanisme er schuilt achter de gekende antikanker activiteit van het eiwit HRG. De resultaten van hun experimenten tonen aan dat HRG over antikanker activiteiten beschikt en normalisatie van tumorbloedvaten bevordert. Het ophelderen van het mechanisme achter de antikanker activiteiten van HRG creëert nieuwe mogelijkheden voor de behandeling van kanker. Hoe groter een kankergezwel wordt, hoe meer zuurstof het nodig heeft. En zuurstoftekort werkt uitzaaiing van kankercellen in de hand. Stimulatie van HRG in de tumor bestrijdt tumorprogressie en verspreiding en verhoogt de efficiëntie van chemotherapie.

Het onderzoek verschijnt in het toonaangevende tijdschrift Cancer Cell: HRG inhibits tumor growth and metastasis by inducing macrophage polarization and vessel normalization through downregulation of PlGF). 

Guido Van Peeterssen.